Las altas temperaturas y la escasa humedad que soporta en su medio árido hace que sea un animal de hábitos principalmente crepusculares y nocturnos, que suele pasar la mayor parte del tiempo escondido en agujeros que excava en el suelo. De hecho, pasa la mayor parte del año inactivo, escondido en su madriguera. En verano sale a buscar pareja y aprovecha para comer al máximo, así acumula grasa en la cola, lo que le permite sobrevivir todo el invierno.

Dispone de unas glándulas venenosas situadas en la mandíbula inferior, con canalizaciones hacia los dientes, que son estriados para facilitar la entrada del veneno a la herida de la víctima. Es por eso que el monstruo de Gila muerde con fuerza a las presas. Raramente puede llegar a ser mortal para el ser humano. Detecta la presencia de las presas por el olfato, que tiene muy desarrollado, y también por el gusto, sirviéndose de la lengua como un detector eficaz.